THỜI GIAN LÀM VIỆC 24/24
 

HOTLINE : (028) 6270 0119 - (028) 2215 4274
0982 120 908 - 090 371 5529 - 0933 161 985
Cơ sở 1: 1051 Bình Quới (XVNT) - P.28 - Q.Bình Thạnh - Tp.HCM
Cơ sở 2: 978 Nguyễn Duy Trinh - P. Phú Hữu - Q9 - Tp.HCM

TRUNG TÂM ĐIỀU DƯỠNG VÀ CAI NGHIỆN MA TÚY THANH ĐA 
Địa chỉ : 1051 Bình Quới (Xô Viết Nghệ Tĩnh) - P.28 - Q.Bình Thạnh - Tp.HCM
Điện thoại: (08).38986513 - 38986515(Ext:12) - (08).22154274 - MST: 0301910027

HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG VỀ SỬ DỤNG BUPRENORPHINE TRONG ĐIỀU TRỊ NGHIỆN CHẤT DẠNG THUỐC PHIỆN

CHƯƠNG 2 - DƯỢC LÝ

 

Buprenorphine có các đặc tính dược lý độc đáo giúp nó trở thành một loại thuốc hiệu quả và được chấp nhận  trong danh mục các thuốc được sử dụng để điều trị nghiện CDTP. Chương này trình bày tổng quan về dược lý của thuốc đối vận và thuốc đồng vận CDTP, cũng như thành phần của Thuốc bán đồng vận CDTP Buprenorphine.

Thuốc kích thích Thụ thể CDTP trên các nơ rôn được gọi là thuốc đồng vận với CDTP). Heroin và methadone là các thuốc đồng vận CDTP. Sử dụng nhiều lần các thuốc đồng vận CDTP dẫn đến lệ thuộc thuốc và gây ra hiện tượng dung nạp. Lệ thuộc thuốc về mặt thể chất có biểu hiện rõ thông qua hội chứng cai và các biểu hiện do hiện tượng giảm, ngừng hoặc mất hoạt tính của chất tại các thụ thể. Ngược lại, nghiện, là các rối loạn về hành vi có đặc điểm lệ thuộc vào chất gây nghiện thông qua nỗ lực cố gắng tìm kiếm hoặc sử dụng dù biết nó có hại về xã hội, tâm trí, và/hoặc thể chất. Nghiện CDTP thường, nhưng không phải luôn luôn, có đủ các biểu hiện kết hợp hiện tượng dung nạp, lệ thuộc thuốc và các hội chứng cai.

Chất gắn với các thụ thể CDTP nhưng ức chế thay vì kích thích các thụ thể này được gọi là thuốc đối vận với CDTP. Ví dụ các thuốc đối vận là naltrexone và naloxone.

Thuốc bán đồng vận CDTP là những thuốc kích thích thụ thể, nhưng với mức độ thấp hơn các thuốc đồng vận toàn phần. Tăng liều của các thuốc bán đồng vận cũng không làm tăng tác dụng kích thích giống như các thuốc đồng vận toàn phần. Tác động đồng vận của thuốc này đạt mức cao nhất ở một liều trung bình và không tăng lên dù tăng liều. Buprenorphine là Thuốc bán đồng vận CDTP. Và do đặc tính đồng vận bán phần này, Buprenorphine là một loại thuốc an toàn và một lựa chọn hiệu quả trong điều trị nghiện CDTP. Buprenorphine có đầy đủ các đặc tính của Thuốc đồng vận CDTP nên nó có tác động điều trị tích cực và dễ chịu khi dùng điều trị cho những người đã từng dùng và có trải nghiệm về CDTP nhưng chưa bị lệ thuộc. Chính những tác động tích cực này hỗ trợ việc tuân thủ điều trị bằng Buprenorphine ở người nghiện CDTP.

Buprenorphine chiếm giữ các thụ thể CDTP nhờ ái lực mạnh vì vậy nó chặn tác động của các chất đồng vận toàn phần. Buprenorphine phân ly chậm khỏi thụ thể CDTP. Do vậy, Buprenorphine cho phép dùng hàng ngày hoặc thưa hơn, có thể chỉ sử dụng thuốc 3 lần một tuần  như một số nghiên cứu đã cho thấy.

Buprenorphine có thể bị lạm dụng do tác dụng đồng vận tới thụ thể CDTP. Tuy nhiên, khả năng bị lạm dụng của Buprenorphine thấp hơn nếu so với các CDTP đồng vận toàn phần. Phác đồ điều trị phối hợp thuốc Buprenorphine/ Naloxone đã được sử dụng để giảm nguy cơ lạm dụng thuốc qua đường tiêm. Bác sỹ kê đơn hoặc cấp phát Buprenorphine hoặc Buprenorphine/naloxone cần phải giám sát việc tuân thủ điều trị và sử dụng thuốc sai mục đích. 

Do tương tác thuốc có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng, Buprenorphine cần phải được sử dụng rất cẩn trọng khi dùng chung với các loại thuốc khác, đặc biệt là với benzodiazepine, các thuốc ngủ, thuốc đối vận CDTP, thuốc đồng vận CDTP và thuốc bị chuyển hóa bởi hệ Cytochrome P450 3A4.

Sinh khả dụng

Buprenorphine có tính sinh khả dụng thấp ở đường tiêu hóa (Brewster và cộng sự 1981; Walter và Inturrisi 1995), và có sinh khả dụng khá tốt ở dạng viên đặt dưới lưỡi (Xem hình 2-2.). Dạng thuốc được FDA phê duyệt trong điều trị nghiện là dạng viên đặt dưới lưỡi và được hấp thu qua niêm mạc lưỡi. Nghiên cứu về hấp thu Buprenorphine qua đường niêm mạc lưỡi đã được tiến hành bằng cách uống thuốc loại dung dịch thuốc đệm cồn hoặc thuốc dưới dạng viên. Kết luận được dựa vào các kết quả nghiên cứu về hiệu quả của Buprenorphine  ở các liều dùng khác nhau do các thử nghiệm lâm sàng ban đầu thường cho các bệnh nhân dùng thuốc dưới dạng dung dịch dưới lưỡi, trong khi trên thị trường Hoa Kỳ Buprenorphine được sử dụng dưới dạng viên đặt dưới lưỡi. Các nghiên cứu cho thấy tính sinh khả dụng của Buprenorphine khi đặt dưới lưỡi thường thấp hơn – chỉ bằng 50-70% - so với dạng dung dịch (Nath và cộng sự 1999; Schuh và Johanson 1999), vì thế liều dùng dạng viên Buprenorphine đặt dưới lưỡi cần cao hơn liều dùng dạng dung dịch để đạt được hiệu quả điều trị tương đương.

Lạm dụng thuốc

Nghiên cứu dịch tễ học và nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên người đều kết luận rằng

Buprenorphine có thể bị lạm dụng. Đây là kết luận chung của các CDTP do khả năng tác động lên thụ thể muy. Tuy nhiên, nguy cơ bị lạm dụng của Buprenorphine thấp hơn nhiều nếu so với các thuốc đồng vận CDTP toàn phần vì Buprenorphine chỉ có tác động bán đồng vận và tác động trần. Dù sao đi nữa, việc lạm dụng Buprenorphine sử dụng trong điều trị giảm đau thông qua đường tiêm đã được báo cáo tại nhiều nước: 

•            Anh (Strang 1985)

•            Ireland (O’Connor và cộng sự 1988)

•            Scotland (Gray và cộng sự 1989; Morrison 1989; Sakol và cộng sự 1989)

•            Ấn Độ (Chowdhury và Chowdhury 1990; Singh và cộng sự 1992)

•            New Zealand (Robinson và cộng sự 1993)

Buprenorphine có thể bị lạm dụng qua cả đặt dưới lưỡi và hít qua mũi nhưng chủ yếu là đường tiêm chích từ viên đặt dưới lưỡi. Một nghiên cứu tại Pháp (Obadia và cộng sự 2001) cho thấy khả năng bị lạm dụng tiêm chích xảy ra đói với viên dưới lưỡi chỉ chứa Buprenorphine (Subutex®).

Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên bệnh nhân nội trú cho thấy hai quần thể sau có nhiều nguy cơ lạm dụng thuốc Buprenorphine: (1) người bệnh có tiền sử lạm dụng CDTP nhưng chưa lệ thuộc thuốc và (2) người lệ thuộc CDTP.

Lạm dụng trong nhóm Chưa lệ thuộc CDTP

Trong nhóm này, liều dùng đột ngột không qua đường tiêu hóa của Buprenorphine có tác động đồng vận đặc trưng lên thụ thể mu (co đồng tử, hưng phấn nhẹ), cho thấy quần thể này có thể lạm dụng Buprenorphine (Jasinski  và cộng sự 1978, 1989; Pickworth và cộng sự 1993). Tác động tương tự có thể xảy ra trong quần thể này khi Buprenorphine được dùng qua các đường khác bao gồm cả đặt dưới lưỡi (Jasinski và cộng sự 1989; Johnson và cộng sự 1989; Walsh và cộng sự 1994). Strain và cộng sự (2000) gần đây đã khẳng định lại tác dụng tương tự CDTP của Buprenorphine dùng đặt dưới lưỡi trong quần thể này. Ngoài ra, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong những đối tượng chưa lệ thuộc việc đưa naloxone (trong viên phối hợp Buprenorphine/naloxone) không làm giảm tác động của Buprenorphine qua đường đặt dưới lưỡi. Tuy vậy, tác động thể hiện qua đường đặt dưới lưỡi thường xuất hiện chậm hơn tác động không qua đường tiêu hóa. Điều này gợi ý rằng nguy cơ lạm dụng Buprenorphine khi dùng qua đường lưỡi thấp hơn khi dùng qua đường khác. 

Khả năng lạm dụng ở những người lệ thuộc CDTP

Nguy cơ lạm dụng thuốc Buprenorphine ở những người lệ thuộc các CDTP tùy thuộc vào: (1) mức độ lệ thuộc, (2) khoảng thời gian dùng CDTP đồng vận toàn phần và dùng Buprenorphine, và (3) liều dùng Buprenorphine.

Mức độ lệ thuộc. Người bệnh có mức độ lệ thuộc cao (ví dụ, những người sử dụng lượng lớn CDTP hàng ngày), Buprenorphine có thể gây ra hội chứng cai đột ngột khi được dùng trong khi CDTP vẫn có tác động của hay khi các thụ thể bị kích thích. Nghiên cứu về mối quan hệ giữa lệ thuộc và hội chứng cai đột ngột do Buprenorphine chủ yếu được tiến hành ở nhóm bệnh nhân đang được duy trì bằng methadone. Ví dụ, bệnh nhân đang sử dụng 60 mg methadone hàng ngày có thể xuất hiện hội chứng cai nếu dùng đột ngột liều Buprenorphine qua đường dưới lưỡi (Walsh và cộng sự 1995). Ngược lại, người có mức độ lệ thuộc thuốc thấp (ví dụ, bệnh nhân có liều thấp hơn 30 mg methadone/ngày), Buprenorphine có thể gây tác động kiểu CDTP toàn phần, điều này có thể lý giải nguy cơ bị lạm dụng.

Khoảng thời gian. Nguy cơ lạm dụng thuốc Buprenorphine ở bệnh nhân nghiện CDTP cũng tùy thuộc vào khoảng thời gian dùng đồng vận CDTP và dùng Buprenorphine. Nếu khoảng thời gian này ngắn (ví dụ, 2h sau khi sử dụng methadone), Buprenorphine có thể đột ngột gây ra hội chứng cai – kể cả khi mức độ lệ thuộc thuốc thấp (Strain và cộng sự 1995). Nếu khoảng thời gian dài hơn, bệnh nhân sẽ ít có nguy cơ chịu hội chứng cai (nghĩa là, tương tự như giả dược [Strain và cộng sự 1992]) hoặc có tác dụng tương đương với thuốc đồng vận CDTP.

Liều Buprenorphine đột ngột. Cuối cùng, liều dùng Buprenorphine có thể ảnh hưởng đến nguy cơ lạm dụng thuốc. Tiêm Buprenorphine liều thấp (ví dụ, <2 mg) ít ảnh hưởng trên người nghiện CDTP và được xác định tương đương với tác dụng của giả dược (Strain và cộng sự 1992), cho dù có ít nhất một nghiên cứu báo cáo về hội chứng cai đột ngột (Banys và cộng sự 1994).

Với liều cao, Buprenorphine có thể gây nghiện tương tự như các thuốc đồng vận Opioid toàn phần, đặc biệt với một khoảng thời gian đáng kể sau khi dùng lần cuối chất gây nghiện  (ví dụ, 24 tiếng hoặc hơn) và nếu bệnh nhân có độ phụ thuộc thấp (ví dụ, 30 mg methadone hàng ngày).

Mặc dù Buprenorphine có thể gây ra hội chứng cai trong một số hoàn cảnh nhất định, nó thường không gây ra các dấu hiệu cai đột ngột nghiêm trọng.

Nguy cơ lệ thuộc thuốc

Việc sử dụng Buprenorphine liên tục có thể gây ra lệ thuộc thuốc. Tuy nhiên, do Buprenorphine là một chất đồng vận CDTP bán phần, mức độ lệ thuộc thuốc thường thấp hơn so với các thuốc đồng vận CDTP toàn phần (Eissenberg và cộng sự 1996). Hơn nữa, hội chứng cai do ngừng dùng Buprenorphine thường không nặng và việc xuất hiện các

triệu chứng và biểu hiện thường chậm hơn thuốc đồng vận CDTP toàn phần (Eissenberg và cộng sự 1997; Jasinski và cộng sự 1978; Mello và cộng sự 1982; San và cộng sự 1992). Hiện chưa có giải thích đầy đủ lý do việc xuất hiện muộn các triệu chứng cai nhưng có thể do tốc độ phân tách thấp của Buprenorphine từ thụ thể muy. Giảm liều Buprenorphine từ từ thậm chí còn làm giảm hội chứng cai tới mức rất nhẹ khi ngừng thuốc. 

Chuyển hóa và đào thải

Hầu hết Buprenorphine gắn với các protein huyết tương và được chuyển hóa trong gan bởi enzyme cytochrome P450 3A4 thành norbuprenorphine và các sản phẩm khác (Iribarne và cộng sự 1997; Kobayashi và cộng sự 1998). Chuyển hóa do hấp thu của Buprenorphine liên quan đến tính sinh khả dụng và thời gian bán thải huyết tương thấp. (Xem thêm giới thiệu về Buprenorphine để hiểu rõ hơn về cơ chế chuyển hóa và đào thải) 

Các tác dụng phụ phổ biến của Buprenorphine tương tự như của các đồng vận CDTP khác trên thụ thể  muy (v.d. buồn nôn, nôn, táo bón), nhưng mức độ của các tác dụng phụ này có thể ít hơn tác dụng phụ của thuốc đồng vận toàn phần.

 

Buprenorphine: Độ an toàn, Tác dụng không mong muốn và Tương tác thuốc

Uống nhầm và uống quá liều  

Do Buprenorphine có sinh khả dụng thấp ở đường tiêu hóa, nuốt nhầm thuốc sẽ khiến tác dụng của thuốc thấp hơn là đặt dưới lưỡi (Theo tính toán, tác dụng Buprenorphine khi nuốt chỉ bằng khoảng 1/5 so với đặt dưới lưỡi). Tác động trần của Buprenorphine cũng giúp tăng độ an toàn trong vấn đề quá liều do vô tình hay có chủ ý. Các nghiên cứu trước khi ứng dụng thuốc vào điều trị chỉ ra rằng sử dụng đột ngột liều cao Buprenorphine  (tương tự như dùng quá liều) không gây ra suy hô hấp và các triệu chứng nguy hiểm đến tính mạng (ví dụ, suy tuần hoàn). Tuy nhiên, dùng quá liều Buprenorphine khi kết hợp với các thuốc khác có thể làm tăng nguy cơ tử vong và các biến chứng như được đề cập ở phần sau đây.

Suy hô hấp

Trái ngược với thuốc đồng vận CDTP toàn phần, dùng quá liều Buprenorphine không gây ra hiện tượng suy hô hấp nguy hiểm đến tính mạng người dùng. Cùng kết quả này, một nghiên cứu tiền lâm sàng về Buprenorphine cho thấy liều dùng đầu tiên làm tăng pCO2 (nồng độ CO2 trong động mạch) tương ứng với liều - đáp ứng theo hình chuông của Buprenorphine (Cowan và cộng sự 1977). Mặc dù thử nghiệm trên bệnh nhân ngoại trú không ghi nhận được các trường hợp suy hô hấp do Buprenorphine so với methadone hoặc giả dược, có một số trường hợp biểu hiện suy hô hấp trên đối tượng chưa bị lệ thuộc CDTP (Gal 1989; Thörn và cộng sự 1988). Hơn thế nữa, Buprenorphine khi kết hợp với các thuốc ngủ, có thể gây ra suy hô hấp (Xem phần “Tương tác thuốc”).

Tác động lên Nhận thức và Vận động  

Đã có các bằng chứng cho thấy bệnh nhân dùng Buprenorphine thay thế không làm giảm khả năng nhận thức và vận động (Walsh và cộng sự 1994).

Tác động lên gan

Tăng enzyme gan (AST và ALT) đã được báo cáo trong nhiều trường hợp sử dụng Buprenorphine (Lange và cộng sự 1990; Petry và cộng sự 2000). Các nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa sử dụng Buprenorphine qua đường tĩnh mạch và nhiễm độc gan (Berson và cộng sự 2001). Xem thêm nghiên cứu do Johnson và cộng sự 2003b. Việc tăng nhẹ enzyme trong gan cũng được lưu ý khi điều trị cainghiện dài ngày bằng Buprenorphine cho bệnh nhân bị viêm gan (Petry 2000).

Tác động lên thai nhi

Hiện có rất ít bằng chứng lâm sàng về tác hại của Buprenorphine lên phụ nữ mang thai nghiện CDTP. Đa phần các báo cáo chỉ là các nghiên cứu trường hợp, hồi cứu và các nghiên cứu không làm mù. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng không có đối chứng ngẫu nhiên nào được thực hiện (Johnson và cộng sự 2003b). Xem thêm “Phụ nữ mang thai và Trẻ sơ sinh” trong Chương 5.

Hội chứng cai đột ngột do Buprenorphine 

Sử dụng Buprenorphine có thể gây ra Hội chứng cai đột ngột. Mặc dù, đáp ứng với Buprenorphine rất đa dạng, Hội chứng cai do Buprenorphine thường nhẹ hơn so với thuốc đồng vận CDTP toàn phần và thường không cần phải can thiệp hay điều trị. Trong các nghiên cứu có đối chứng, Buprenorphine được sử dụng ở các bệnh nhân nghiện CDTP, hội chứng cai thường nhẹ và người bệnh có thể tự vượt qua được (Strain và cộng sự 1995).

Tuy nhiên, trong một thử nghiệm nhỏ không làm mù sử dụng liều Buprenorphine thấp, một bệnh nhân đã gặp các triệu chứng cai mức độ nặng và khó thuyên giảm (Banys và cộng sự 1994). Nguy cơ có hội chứng cai này có thể giảm thiểu bằng cách giảm liều sử dụng thuốc đồng vận CDTP toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Buprenorphine, tăng khoảng cách thời gian từ liều cuối cùng thuốc đồng vận CDTP toàn phần và liều Buprenorphine đầu tiên, và bắt đầu điều trị với liều Buprenorphine thấp.

Tương tác thuốc

Benzodiazepine và các loại thuốc gây ngủ khác 

Có nhiều báo cáo về các trường hợp tử vong do tiêm chích Buprenorphine kết hợp benzodiazepine và/hoặc các thuốc an thần khác (ví dụ, rượu) qua qua đường tiêm chích (Reynaud và cộng sự 1998a,b). Gaulier và cộng sự (2000) ghi nhận một trường hợp tử vong do sử dụng quá liều Buprenorphine và các chất chuyển hóa của nó, cũng như các chất chuyển hóa của flunitrazepam.

Buprenorphine (chỉ mình nó) không gây suy hô hấp nghiêm trọng gây chết người ở các bệnh nhân không có các bệnh  đồng diễn.

Mặc dù chưa rõ cơ chế tương tác dược lực học, Ibrahim và cộng sự (2000) và Kilicarslan và Sellers (2000) cho rằng khả năng ức chế hệ thống cytochrome P450 3A4 của Buprenorphine yếu, các tác động có thể là do dược lực học. Điều quan trọng là tác động nàynhấn mạnh cảnh báo cho bác sỹ khi kê đơn Buprenorphine kết hợp với benzodiazepines, cũng như sử dụng Buprenorphine để điều trị BN nghiện CDTP và đồng thời đang lạm dụng hoặc nghiện benzodiazepines. Chúng ta cần thận trọng khi đưa ra các khuyến cáo tương tự khi sử dụng Buprenorphine kết hợp với các thuốc an thần khác, bao gồm rượu và thuốc ngủ nhóm barbiturates. 

Thuốc đối vận CDTP 

Không nên sử dụng Buprenorphine kết hợp với thuốc đối vận CDTP khác (ví dụ, naltrexone).

Nhiều người sử dụng CDTP đồng thời cũng nghiện rượu. Mặc dù naltrexone có thể làm giảm tái nghiện rượu, bệnh nhân sử dụng CDTP thay thế không nên dùng naltrexone để phòng tái nghiện rượu vì naltrexone có thể gây ra hội chứng cai đột ngột trên các bệnh nhân đang điều trị duy trì bằng Buprenorphine. Vì thế, các bác sỹ không nên kê naltrexone cho bệnh nhân đang được điều trị nghiện CDTP bằng Buprenorphine. 

Các thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống Cytochrome P450 3A4

Buprenorphine được chuyển hóa bởi hệ thống enzyme cytochrome P450 3A4. Các thuốc khác nếu có liên quan với hệ enzyme này cần phải được dùng rất cẩn trọng trên bệnh nhân đang được dùng Buprenorphine. Chưa có bất cứ nghiên cứu đối chứng nào về tương tác dược động học giữa các thuốc và Buprenorphine. Hình 2–3 liệt kê một số loại thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống Cytochrome P450 3A4. Trong một số trường hợp, những thuốc này có thể làm tăng hoặc giảm tác động của Buprenorphine thông qua các tương tác với hệ thống Cytochrome P450 3A4.*

 

Thuốc đồng vận CDTP

Trong thực hành lâm sàng, có thể một bệnh nhân đang điều trị Buprenorphine cần phải sử dụng một thuốc đồng vận CDTP toàn phần, ví dụ như trong điều trị giảm đau. Mặc dù tương tác thuốc này chưa được điều tra tường tận, đặc điểm dược lý của Buprenorphine cho thấy rằng thuốc đồng vận CDTP toàn phần khó có thể đạt được tác dụng giảm đau tốt nhất trên bệnh nhân đang được duy trì bằng Buprenorphine.

Số liệu không cụ thể về Buprenorphine chỉ ra rằng bệnh nhân đang được điều trị duy trì bằng methadone trong thời gian dài, liều cấp tính thuốc đồng vận CDTP 

toàn phần để giảm đau có thể có hiệu quả. Nếu thực sự cần phải sử dụng thuốc đồng vận CDTP toàn phần để giảm đau cho bệnh nhân đang điều trị bằng Buprenorphine, nên tạm dừng Buprenorphine cho đến khi việc điều trị đau kết thúc. Cần lưu ý, điều trị giảm đau bằng thuốc đồng vận CDTP toàn phần sẽ tăng nguy cơ dung nạp và lệ thuộc thuốc. Xem thêm “Bệnh nhân cần điều trị giảm đau” trong Chương 5.

Hiệu quả điều trị bằng Buprenorphine  

Buprenorphine có thể sử dụng trong điều trị duy trì lâu dài hoặc điều trị cắt cơn. Tuy nhiên, bằng chứng khoa học và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy điều trị duy trì có khả năng thành công cao hơn nhiều so với các mô hình điều trị nghiện khác. Trong bất cứ tình huống nào, mục tiêu trước mắt của điều trị bằng Buprenorphine là giúp bệnh nhân ổn định và họ ngừng sử dụng các CDTP bất hợp 

Điều trị duy trì

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã khẳng định hiệu quả điều trị của Buprenorphine trong điều trị duy trì cho người nghiện CDTP. Các thử nghiệm đã tiến hành so sánh Buprenorphine với giả dược (Johnson và cộng sự 1995; Ling và cộng sự 1998; Fudala và cộng sự 2003), cũng như với methadone (ví dụ, Johnson và cộng sự 1992; Ling và cộng sự 1996; Pani và cộng sự 2000; Petitjean và cộng sự 2001; Schottenfeld và cộng sự 1997; Strain và cộng sự 1994a, 1994b) và levo-alpha-acetyl-methadol (LAAM) (Johnson và cộng sự 2000). Kết quả của những nghiên cứu này khuyến nghị rằng đặt dưới lưỡi 8 - 16 mg Buprenorphine/ngày có tác dụng tương đương với uống 60 mg methodone/ngày, mặc dù vậy với liều này hiệu quả của Buprenorphine không bằng liều điều trị hiệu quả methadone (ví dụ, 120 mg/ ngày) cho những bệnh nhân cần dùng liều cao thuốc đồng vận CDTP.

Nghiên cứu phân tích so sánh Buprenorphine và methadone (Barnett và cộng sự 2001) kết luận rằng Buprenorphine hiệu quả hơn methadone ở liều 20-35 mg nhưng không trội hơn với methadone liều 50-80 mg – tương tự như các nghiên cứu khác.

Tính chất bán đồng vận của Buprenorphine làm bệnh nhân có cảm giác dễ chịu nhẹ khuyến khích bệnh nhân tuân thủ điều trị. 

Đây là ưu điểm so với các thuốc như naltrexone, cũng có tác dụng ngăn cản hay khóa tác dụng của đồng vận CDTP nhưng lại không có bất cứ tác dụng đồng vận nào. Vì những thuốc như naltrexone không có tác dụng đồng vận nên tuân thủ điều trị thấp. Naltrexone cũng làm tăng nguy cơ tử vong do quá liều nếu bệnh nhân tái nghiện CDTP sau khi ngừng dùng thuốc đối vận này.

*Cần phải lưu ý kết quả quan sát trong ống nghiệm có thể không dự báo được những gì thực sự xảy ra trên cơ thể người và có thể làm cho các bác sỹ giảm việc theo dõi tương tác của thuốc trên bệnh nhân và các triệu chứng không mong muốn khác. 

Cắt cơn có giám sát y tế

Dù còn ít thử nghiệm lâm sàng có đối chứng về sử dụng Buprenorphine để điều trị cắt cơn, một số nghiên cứu đã được tiến hành  (Parran và cộng sự 1994). Nhìn chung, Buprenorphine được sử dụng theo 3 cách để điều trị cắt cơn: điều trị dài ngày (>30 ngày), thường là tại các phòng khám ngoại trú; điều trị với thời gian trung bình (>3 ngày nhưng <30 ngày), tại các phòng khám ngoại trú; và điều trị ngắn ngày (<3 ngày), thường tiến hành điều trị nội trú. Các bằng

Độ an toàn và hiệu quả của viên đặt dưới lưỡi bằng phối hợp thuốc Buprenorphine/Naloxone tương đương với viên chỉ có Buprenorphine.…

chứng hiện nay về Buprenorphine và methadone cho thấy hiệu quả của điều trị dài ngày cao hơn điều trị với thời gian trung bình và ngắn ngày nhưng tất cả điều trị cắt cơn kém hiệu quả hơn nếu so với điều trị duy trì (Amass và cộng sự 1994a,b; Sees và cộng sự 2000).

Điều trị dài ngày. Dù chỉ có ít số liệu về điều trị bằng Buprenorphine để cắt cơn từ từ trong thời gian nhiều tháng, y văn liên quan đến khuyến cáo điều trị cắt cơn có thể được sử dụng. Sử dụng Buprenorphine để cắt cơn từ từ hiệu quả hơn sử dụng Buprenorphine để cắt cơn nhanh nếu xét trên tiêu chí tuân thủ điều trị và tái nghiện CDTP. Những kết quả này cũng tương tự với các nghiên cứu trên bệnh nhân điều trị bằng methadone được giảm liều trong 10 tuần bằng (ví dụ, giảm 10%/tuần). Trên những bệnh nhân này, kết quả xét nghiệm CDTP dương tính trong nước tiểu cao hơn so với những bệnh nhân được giảm liều trong 30 tuần (nghĩa là, 3%/ tuần) và việc điều trị bị ngắt quãng hơn ở nhóm giảm liều trong thời gian ngắn (Senay và cộng sự 1977).

Điều trị với thời gian trung bình. Một số nghiên cứu sử dụng Buprenorphine để cắt cơn cai các CDTP bất hợp pháp với thời gian cắt cơn trung bình (từ 3 đến 30 ngày). Điều trị với thời gian trung bình làm giảm triệu chứng và hội chứng cai, được bệnh nhân chấp nhận và an toàn. Ví dụ, một nghiên cứu so sánh điều trị 10 ngày bằng Buprenorphine với điều trị bằng clonidine cho thấy Buprenorphine vượt trội so với clonidine trong việc giảm các triệu chứng và hội chứng cai (Nigam và cộng sự 1993). Tuy nhiên, kết quả của điều trị cắt cơn với thời gian trung bình cho hiệu quả thấp hơn so với điều trị cắt cơn dài ngày (Amass và cộng sự 1994a,b).

Điều trị ngắn ngày. Dung dịch thuốc Buprenorphine đã được sử dụng nghiên cứu điều trị cắt cơn trong thời gian ngắn (ví dụ, trong 3 ngày) (Armenian và cộng sự 1999). Trong những nghiên cứu này, liều dùng Buprenorphine thường thấp (so với liều dùng thay thế) và thường uống từ 2 – 3 lần/ngày, tiêm hoặc ngậm dưới lưỡi (Lưu ý rằng đây là Buprenorphine dạng lỏng không được phép sử dụng ngoài nghiên cứu nhưng hiện cũng không được sử dụng  vì sự hiện diện của 2 biệt dược viên là Subutex® và Suboxone® đã được FDA phê duyệt)

Các báo cáo chỉ ra rằng Buprenorphine đã được bệnh nhân chấp nhận trong điều trị ngắn ngày để cắt cơn và các biểu hiện và triệu chứng cai đều giảm (DiPaula và cộng sự 2002; và Bickel và cộng sự 1988).

Khi so sánh với clonidine trong điều trị cắt cơn nhanh, Buprenorphine được nhiều bệnh nhân chấp nhận sử sụng và hiệu quả thuyên giảm triệu chứng cai khá hơn (Cheskin và cộng sự 1994). Tuy vậy, vẫn chưa có báo cáo về kết quả lâu dài của điều trị cắt cơn bằng Buprenorphine nhưng nghiên cứu về các mô hình điều trị cắt cơn cho thấy điều trị cắt cơn ngắn ngày không có tác dụng lâu dài (Simpson và Sells 1989). Bệnh nhân thường tái nghiện CDTP. 

 

Phối hợp thuốc

Buprenorphine/ Naloxone

Có nhiều báo cáo từ các nước về lạm dụng Buprenorphine qua đường tiêm chích. Vì lý do này, phối hợp thuốc Buprenorphine/ Naloxone đã được sản xuất tại Hoa Kỳ để giảm nguy cơ lạm dụng thuốc thông qua đường tiêm. Viên đặt dưới lưỡi naloxone có tính sinh khả dụng thấp (Preston và cộng sự 1990), trong khi viên đặt dưới lưỡi Buprenorphine có tính sinh khả dụng tốt (nhưng cả Naloxone và Buprenorphine đều có tính sinh khả dụng thấp qua đường tiêu hóa). Vì vậy, nếu phối hợp thuốc Buprenorphine/ Naloxone được sử dụng trực tiếp – ví dụ, qua đường lưỡi – tác dụng chủ yếu sẽ là của Buprenorphine. Tuy nhiên, nếu người nghiện pha thuốc thành dung dịch để tiêm, tác động đối vận của naloxone sẽ là chủ đạo bởi vì tính sinh khả dụng của nó cao hơn so với dùng qua đường tiêu hóa (Stoller và cộng sự 2001). Trong trường hợp như vậy, người dùng sẽ bị hội chứng cai đột ngột. Vì thế, viên phối hợp sẽ làm giảm việc sử dụng sai và lạm dụng thuốc theo đường tiêm. 

Độ an toàn và hiệu quả của việc sử dụng viên phối hợp Buprenorphine/naloxone dưới lưỡi là tương đương với viên chỉ chứa Buprenorphine (Harris và cộng sự 2000). Hiện nay, chưa có báo cáo về phản ứng phụ khi sử dụng viên phối hợp nhưng viên này không được khuyến cáo dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu Buprenorphine được sử dụng cho phụ nữ mang thai, nên sử dụng đơn trị liệu bằng biệt dược chứa Buprenorphine (Xem thêm “Phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh” trong Chương 5.)

Dùng sai mục đích và không đúng cách Buprenorphine hoặc Phối hợp Buprenorphine/ Naloxone

Giống như khi kê đơn bất cứ  mọi CDTP, bác sỹ kê đơn hoặc phát thuốc chỉ chứa Buprenorphine hoặc chứa Phối hợp Buprenorphine/naloxone cần giám sát việc sử dụng sai mục đích các loại thuốc này. Như lưu ý ở trên, naloxone dùng kết hợp với Buprenorphine để giảm nguy cơ lạm dụng của người bệnh qua đường tiêm chích. Có bốn dạng lạm dụng thuốc chỉ chứa Buprenorphine hoặc chứa Phối hợp Buprenorphine/naloxone không theo đường tiêu hóa là:

 

1.                 Những người đang sử dụng  CDTP bất hợp pháp (ví dụ, heroin). Bệnh nhân sử dụng theo đường tiêm chích viên phối hợp Buprenorphine/naloxone sẽ làm cho khả năng xuất hiện hội chứng cai đột ngột cao hơn nhiều so với tiêm chích thuốc Buprenorphine đơn thuần.

2.                 Những người đang sử dụng liệu pháp điều trị bằng thuốc đồng vận CDTP toàn phần khác (ví dụ, oxycodone, methadone). Bệnh nhân sử dụng theo đường tiêm chích dạng phối hợp Buprenorphine/naloxone sẽ làm cho bệnh nhân có khả năng bị vã thuốc đột ngột cao hơn nhiều so với thuốc chỉ có Buprenorphine.

3.                 Những người lạm dụng thuốc chỉ chứa Buprenorphine hoặc chứa Phối hợp Buprenorphine/naloxone được kê đơn để tiêm chích. Những người này có cảm nhận tác dụng của Buprenorphine chứ không phải của  naloxone, do bệnh nhân đang duy trì bằng Buprenorphine nên cần phải dùng liều lớn thuốc đối vận CDTP thì mới bị vã đột ngột  (Eissenberg và cộng sự 1996). Mặc dù tác động đồng vận của Buprenorphine có thể bị giảm bớt do dùng cùng lúc với naloxone, tác dụng đồng vận CDTP nhất thời vẫn được cảm nhận cho dù bệnh nhân dùng thuốc chỉ chứa Buprenorphine hay phối hợp Buprenorphine/naloxone.

4.                 Những người lạm dụng  CDTP nhưng không lệ thuộc. Trong nhóm này, cả naloxone và buprenorphine đều không gây ra hội chứng cai đột ngột. Việc sử dụng Buprenorphine đặt dưới lưỡi hay tiêm chích sẽ cho cảm giác của CDTP, nhưng cảm giác hưng phấn sẽ chỉ ở mức trung bình. 

Tổng kết chương

Hiểu biết về dược lý nói chung của CDTP và tính chất dược lý của Buprenorphine rất quan trọng cho các bác sỹ tham gia điều trị nghiện bằng Buprenorphine.

Buprenorphine có những đặc tính dược lý độc đáo qua đó giúp cho nó là một lựa chọn an toàn và hiệu quả trong các liệu pháp sử dụng thuốc để điều trị nghiện. Phối hợp thuốc Buprenorphine/ Naloxone, một thuốc đối vận CDTP, làm tăng tính an toàn khi sử dụng Buprenorphine và làm giảm – tuy không thể ngăn chặn hoàn toàn – việc dùng thuốc sai mục đích và cách thức. 

 

Đang xem 322

Hôm nay 459

Tổng lượt xem 15,360,722